Sant'Antioco è nata intorno a 120 milioni di anni fa e si presume che sia stata abitata stabilmente nel corso del III° millennio a.C. da genti quasi sicuramente provenienti dall'Africa e dal vicino Oriente. Alla cultura Arzachena dell'età del rame (II° millennio) risalgono i betili (casa del dio) che sono delle pietre verticali posti generalmente fuori dalle sepolture.

Tra le sepolture più caratteristiche del II° millennio vi sono le domus de janas (casa delle fate) che erano cavità naturali usate per sepolture collettive.

A metà del II° millennio comparve un tipo di sepoltura mai visto prima:la tomba dei giganti (costituita da un lungo corridoio delimitato da pietre).

Allo stesso periodo si possono far risalire i nuraghi nell'isola di Sant'Antioco ed il villaggio nuragico di Grutt'acqua.

I Fenici tra il X° ed il IX° sec. a.C., quando si verificarono le grandi migrazioni fondarono sull'isola di Sant'Antioco Sulci. A questo periodo risale il tophet, uno dei pochi esempi nell'area mediterranea.

Alla civiltà fenicia si sovrappose quella punica tra il VII° ed il IV° sec. a.C., a cui risalgono la necropoli ed il villaggio ipogeico.

Dopo la sconfitta dei Cartaginesi da parte dei Romani Sulci passò sotto il controllo di Roma. Testimonianze della presenza dei Romani sono "sa presonedda", il ponte romano e i ruderi del tempio che sorge vicino alla necropoli.

Nella prima metà del II° sec. d.C. durante le persecuzioni dell'imperatore Adriano, arrivò nell'isola Antioco di Mauritania e si sfruttarono come luogo di culto le odierne catacombe, che erano delle sepolture fenicio-puniche già esistenti. Agli inizi del IV° sec. d.C. i cristiani di Sulci costruirono intorno alla cripta del santo, nelle catacombe, il primo nucleo dell'attuale chiesa, che è un gioiello di architettura senza eguale nelle isole minori del Mediterraneo. Alla fine della dominazione romana l'isola dovette subire le incursioni di Bizantini, Vandali e Saraceni .

Nel 1714 la Sardegna passò alla Corona d'Austria; e subito dopo l'isola venne ceduta alla casa Savoia in cambio della Sicilia. I Savoia fortificarono Sant'Antioco con la costruzione delle torri di difesa e avvistamento di Calasetta (1756) e di Canai (1757), e di "su Forti" in cima ad una collina intorno alla quale in quel periodo si estendeva il paese di Sant'Antioco.